新河县车间净化工程净化工程装修施工

口服固体制剂工艺验证
口服固体制剂作为应用为广泛的药品剂型，包括片剂、颗粒剂和剂等。
（1）片剂
片剂以口服普通片为主，由定量体积的颗粒，在固定位置的冲模中压制而成，可以被生产成多种片形和大小的咀嚼片、分散片、泡腾片、舌下片等。片剂与其他剂型相比有如下优点:片剂的溶出度及生物利用度较其他剂型好;剂量准确，片剂内药物含量差异较小;质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小;服用、携带、运输等较方便;机械化生产，产量大，便于实现规模效益。
（2）颗粒剂
颗粒剂是指活性药物组分与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可以分为可溶性颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。颗粒剂的特点是吸收快、显效迅速,携带方便，稳定。基本质量要求是干燥、颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。颗粒剂宜密封，置干燥处贮藏。
（3）剂
剂是指将活性药物组分加适宜的辅料充填于空心硬质中或者密封于弹性软质囊材中而制成的固体制剂，主要供口服应用，少数用于直肠等肠道给药。剂依据溶解与释放性,分为硬、软、缓释、控释和肠溶。剂可以掩盖药物的味道、提高稳定性；药物在体内起效快；液态药物固体剂型化；缓释技术可延缓药物的释放时间，控释技木可实现定向释放或者定位释放。硬剂由不同形状和尺寸的硬/软明胶组成，其中可以灌装粉末、颗粒、小丸、油和片剂。肠溶是指囊壳不溶于胃液，但能在肠溶液中崩解释放出物的硬剂或软剂。肠溶空心（简称肠溶空）也有透明、半透明和不透明三个品种。
在本节将以口服固体制剂（片剂和剂）制备工艺为例，对口服固体制剂的工艺流程、风险评估和工艺验证的要点分别进行介绍。

无菌工艺选择的决定因素
基于“质量源于设计”（QbD)的理念，根据在产品研发和扩大生产过程中积累的对产品和工艺的理解,设计无菌制剂产品工艺。
从灭菌工艺决策树可以看出，过度杀灭法是的灭菌方法，其无菌水平，潜在的污染可能性小;其次是有限度的灭菌，满足F。值和SAL的要求:再次是采用除菌过滤工艺;才是无菌操作工艺。从过度杀灭法到残存概率法，到除菌过滤,再到于菌生产，其无菌水平SAL大幅降低，从10-12降低到了10-3。可见，无菌生产工艺是风险的工艺。
依据产品特性和EMA推荐的决等树，确认产品除菌的工艺条件是进行厂房设计、布局和设备选型等工艺设计工作的前提和基础。除了产品耐热性外，也应该充分考虑其他产品特性，如毒性、致敏性、促生长性等，每种特性都对无菌制剂产品的工艺设计有着重大影响。
此外，产品的剂型和包装形式也会对工艺设计产生较大的影响。不同的剂型对厂房设计、设备选型和工艺条件的确认都会有影响。无菌冻干产品和滴眼剂的工艺就有很大的不同。西林瓶和安瓿瓶的设备选型会有很大不同。预灌装剂的设备与前两种区别更大。不仅如此，厂房设施、平面布局、洁净环境控制和压差控制、物流的设计都会依据不同的包装形式而有所不同。
的无菌制造技术同样对传统的洁净室设计技术提出了挑战。吹灌封、隔离器以及机器人等技术的发展对无菌生产工艺产生了的影响。

单抗下游生产工艺简介
下游生产工艺即为单克隆抗体纯化的过程。在单抗药物的生产过程中，多采用色谱法进行产品与杂质的分离纯化。色谱又称色层法或层析法，是一种物理化学分析方法，它利用不同溶质（样品）与固定相和流动相之间的作用力（分配、吸附、离子交换等的差别,当两
相做相对移动时，各溶质在两相间进行多次平衡，使各溶质达到相互分离。1906年Tswett研究植物色素分离时提出色谱法概念;他在研究植物叶的色素成分时，将植物叶子的萃取物倒入填有碳酸钙的直立玻璃管内，然后加入石油醚使其自由流下，结果色素中各组分互相分离形成各种不同颜色的谱带。按光谱的命名方式，这种方法因此得名为色谱法。以后此法逐渐应用于无色物质的分离，“色谱”二字虽已失去原来的含义，但仍被人们沿用至今。按照固定相形状可将色谱法分为柱色谱、纸色谱及薄层色谱法。
（1）单克隆抗体生产中常用的纯化方法
1亲和层析法 粗提纯化当中常用到的纯化方法。利用生物分子之间的专一识别性或特定的相互作用的分离技术称为亲和分离技术。在该技术中，亲和分离过程是通过引人亲和配基得以实现所谓亲和配基，是指具有对生物分子专一识别性或特异相互作用的物质。将亲和配基固定在不同的介质上，可实现不同的亲和分离技术，如固定在层析介质上，达到专一性层析分离的技术称为亲和层析技术。将亲和配基接在分离膜上，实现亲和膜分离技术。目前常用到的亲和层析填料有Darotwie A Conhorose Protein G Sepharose、Mab-Select、 MabSelect Xtra、 MabSelect Sure等。
2疏水层析法 疏水层析(Udonhohic Interaction ChromatograDhv, HIC)法是根据分子表面疏水性差别来分离蛋白质和杂质的一种较为常用的方法。蛋白质的表面常常暴露着一些疏水性基团，我们把这此疏水性基团称为疏水补丁，疏水补丁可以与疏水性层析介质发生疏水性相互作用而结合。不同的分子由干疏水性不同，它们与疏水性层析介质之间的疏水性作用力强弱不同，疏水作用层析就是依据这一原理分离纯化蛋白质等生物大分子的。常用到的层析填料主要有Phenyl Sepharose FF、Octyl Sepharose FF、Buty Sepharose FF等。精制纯化常用到此方法。
3离子交换层析法 离子交换层析（Ion Exchange Chromatography
IEC）是以离子交换剂为固定相，依据流动相中的组分离子与交换剂上的平衡离子进行可逆交换时的结合力大小的差别而进行分离的一种层析方法。离子交换层析是依据各种离子或离子化合物与离子交换剂的结合力不同而进行分离纯化的。
常用的离子交换层析的填料有Capto Family 系列、DEAE Sepharose FF、Q SepharoseFF、SP Sepharose FF、CM Sepharose FF等。
4超滤浓缩 超滤（Ultrafiltration)技术是一种膜滤法，也有错流过滤（Cross Filtra-tion)之称。它能从周围含有微粒的介质中分离出10～100A的微粒，这个尺寸范围内的微粒，通常是指液体内的溶质。其基本原理是在常温下以一定压力和流量，利用不对称微孔结构和半透膜介质，依靠膜两侧的压力差作为推动力，以错流方式进行过滤，使溶剂及小分子物质通过,大分子物质和微粒子,如蛋白质、水溶性高聚物、等被滤膜阻留，从而达到分离、分级、纯化、浓缩目的的一种新型膜分离技术。
（2）单克隆抗体纯化策略
每个单抗等电点、电荷密度、疏水性、糖基化程度等生化性质各不相同选择单抗的纯化方法，既要了解它们的共性，又要了解个性，从而制定相应的幼化等略同时也针对不同抗体和其生产宿主的特性制定纯化策略。

生产工艺设计
1.前处理工艺
由于原材料的性，材质量的稳定性是十分必要的，需建立符合良好终止管理规范的种植基地，规范炮制方法。材和饮片的储存、运输应符合中国GMP(2010年修订）附录5第17条至23条以及第28条的要求和其他要求。
中国 GMP （2010年修订）附录5规定:
第十一条 提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区;采用敞口方式生产的,其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。
第二十九条 在生产过程中应当采取以下措施防止微生物污染:
（一）处理后的材不得直接接触地面,不得露天干燥;
（二）应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的材，用过的水不得用于洗涤其他药材，不同的材不得同时在同一容器中洗涤。
第三十条 毒性材和饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。
第三十一条 材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。
2. 提取、精制、浓缩工艺
提取物是多数制剂的起始原料，提取工艺对于制剂是至关重要的。提取主要受溶剂、温度、时间、pH等因素影响、提取工序多、周期长，且大部分为多味药材混合提取物，提取过程各组分相互反应，提取工艺的影响因素很多，如药材粉碎度、多糖和蛋白质，这些都为微生物繁殖提供了有利条件,所以,在提取过程中应采取措施控制微生物水平。提取后的固液分离方法有自然沉降、过滤、离心等。之后，对分离产物进行浓缩，有真空浓缩、膜蒸发等方法。浓缩液的干燥常用常压干燥、减压干燥、喷雾干燥等方法。因提取物成分复杂、有效组分不明确，现阶段质量手段十分匮乏。检测项仅有相对密度、溶解性、定性指标、定量指标、总固体含量以及微生物限度等。
提取浓缩设备应尽可能洗择带有自控系统的，使用管道连接，材质和内表面光洁度符合工艺要求、易干清洁。提取工艺应该关注药材投料量,药材料碎度、药材湿润度、提取溶剂（浓度、pH等)、提取溶剂量、提取温度、提取罐内压力、提取次数等参数。
常见的精制工艺有:萃取（水提醇沉法和醇提水沉法、超临界萃取法)、膜分离法、柱分离法等。水提醇沉法和醇提水沉法分离效果较差，超临界萃取法（常用CO2)一般用于热敏物质、挥发性物质的提取分离。膜分离是利用两侧的压力差、浓度差、电位差使药液各组分有选择地分离。柱分离法一般使用大孔吸附树脂,吸附药液中各组分，然后使用合适的溶液洗脱，收集相应阶段的洗脱液,达到分离的目的。

洁净室物料净化
1.1洁净室的原辅料、包装材料和其他物品出，应设置物料净化用室和设施。
1.2进入无菌生产洁净室的原辅料、包装材料和其他物品，除应符合本标准第5.3.1条的规定外，尚应在出设置供物料、物品灭菌用的灭菌室和灭菌设施。
1.3物料清洁室或灭菌室与洁净室之间应设置气锁或传递柜。气锁的静态净化级别应与其相邻别洁净室一致。
1.4传递柜应密闭良好，并应易于清洁。两边的传递门应有防止同时被开启的措施。传递柜的尺寸和结构应满足传递物品的要求。传送到无菌生产洁净室的传递柜应有相应的净化设施。
1.5洁净室产生的废弃物应有传出通道。易产生污染的废弃物应设置单的出口。具有活性或毒性的生物废弃物应灭活后传出。

净化车间空气洁净过滤器的选用
1.过滤器配置原则
在空气洁净技术中，通常是将几种效率不同的过滤器串联起来使用。其配置原则是：相邻二级过滤器的效率不能太接近，否则后级负荷太小；但也不能相差太大，这样会失去前级对后级的保护。从吸入新风开始，一般分为过滤，级使用初效过滤器，第二级使中效或亚过滤器，第使用过滤器；个别也可能分，在第之后，再增加过滤器。
空气洁净度100000级及100000级的空气净化处理，应采用初效、中效、过滤器过滤，其中100000级空气净化处理也可以采用亚空气过滤器代替空气过滤器。洁净度300000级空气净化处理，宜采用初效、中效过滤器二级过滤， 但需经计算确定。
2.净化空调系统基本流程
净化空调系统的空气处理设备除空气过滤器外还包括冷却器、加热器、加湿器等热湿处理设备和风机，通常按所需功能段组合在空调箱内。空调箱各功能段可根据不同处理要求进行组合。
3.空调箱
通常把风机、冷却器、加热器、加湿器等部分组合起来，放在空调箱内。对于级别低的过滤器也可以放在空调箱内，这样装修方便。常用空调箱的形式如下。卧式空调箱。风量范围30x104m3/ h，特点是占地面积大、造、操作检修方便。②叠式空调箱。风量范围(1~7)x104m3/ h，占地小、高度高、检修不便。③立式空调箱。风量范围(0.3~2.0)X104m3/ h，占地省、高度高、更换滤袋不便、造价低。
用于净化系统空调箱的材料可以是金属的，亦可以是非金属的。对箱子的要求是：箱体要求有更高的严密性和强度；板壁要求有更好的保温性能；箱体内壁光滑，不锈蚀，易清洁。
4.净化系统的调频控制装置
净化系统中安装有初、中、过滤器，在运行过程中，各级过滤器阻力随运行时间而变化，造成系统风量的变化。所以应用差压传感器，在风机上实行调频控制，其优点是使系统风量恒定，房间压力稳定；节能；可满足值班送风要求，风机启动平稳。